Boston 2017 ALS/MND Symposium
Reserapport från The International ALS Symposium Boston december 2017
av Erica Stenberg och Ann-Cristin Häggström, Norrlands universitetssjukhus Umeå.
1281 deltagare från hela världen, såväl forskare, läkare, sjuksköterskor som patienter och patientföreningar samlades i Boston 8-10/12 2017 för att med gemensamma krafter diskutera forskningsläget för ALS och motorneuronsjukdomar.
Ett 100 tal föreläsningar i olika ämnen ägde rum över tre dygn från morgon till sen kväll. Upp till 3-4 föreläsningar pågick samtidigt! I ett särskilt rum presenterades ca 450 posters med skriftliga resultat av många olika projekt. Vi deltog framförallt i de seminarier som handlade om klinisk patientnära forskning, andningsfunktion, epidemiologi, sjukdomshantering, kognitiva förändringar samt kommunikation. Här kan ni läsa en resumé från dagarna.
Öppningsföreläsningen av professor Jeff Rosenfeld hade titeln ”Defining the Disease”. Den vetenskapliga synen på vad som är ALS och gränserna mot andra sjukdomar håller på att ändras. Det har skett en revolution inom genetiken. Identifiering av mer än 30 olika sjukdomsorsakande anlag parallellt med upptäckt av andra ärftliga anlag som på olika sätt motverkar eller bromsar sjukdomsutvecklingen. Den tidigare synen på ALS som endast en sjukdom (sporadisk) med endast en bakomliggande orsak som man letat en effektiv behandling mot har med detta förkastats. Professor Rosenfeld ämnde förekomsten av s.k. pleiotropi som en ytterligare komplexitet: pleiotropi är när samma sjukdomsanlag kan medföra två eller flera olika sjukdomar (diagnoser) hos olika individer, eller ibland två sjukdomar i samma person vid samma tillfälle. Ett exempel är sjukdomsanlaget C9orf72 som först upptäcktes hos ALS patienter 2011. När forskare senare analyserade C9orf72 hos patienternas släktingar upptäcktes att C9orf72 anlaget även kan ge upphov till pannlobsdemens (FTD), parkinsonism och atypisk schizofreni. Flera nya läkemedel som håller på att utvecklas (se nedan) kan därför sannolikt ha effekt på flera olika sjukdomar. Exempelvis ska genterapi mot C9orf72 ALS testas nästa år som då också kan ha effekt mot FTD. Professor Rosenfeldt menade att vi står inför ett ”Paradigme shift” och att läroböckerna om ALS och neurologins sjukdomar kommer att behöva skrivas om.
Inom området autonomi och livskvalitet föreläste JA Tulsky om att balansera ärlighet med empati och hopp i kommunikationen med allvarligt sjuka personer. Patienternas livskvalitet är beroende av patientcentrerad och tydlig kommunikation. En god kommunikation mellan sjukvården och patienten leder till en rad förbättrade utfall i fråga om patientens mående och upplevda livskvalitet. Några positiva utfall som berördes var följsamhet till behandling, minskad depression och ångest och en vård som är i linje med patientens önskemål. Det är inte alla läkare-patient relationer som har en okonstlad tydlig och empatisk kommunikation, i dessa fall går tillfällen som adresserar patientens grundläggande önskemål om intet. Det har visats att samstämmighet med patientens önskemål kring vård och behandling kan uppnås genom att adressera patientens känslor och behov av information kring vilka val denne måste göra. Kommunikationen kan dekonstrueras till färdigheter som läkaren kan utöva i sin kommunikation till patienter. För att på ett lyhört sätt navigera dessa samtal så att patientens medicinska behandling kan göras följsamt till patientens mål och värderingar.
Dr Susana Pinto (numera verksam i ALS gruppen i Umeå) presenterade en portugisisk studie där deltagarna fått skatta sin hälsostatus innan de fått fastställd diagnos. Studien som utfördes på 159 ALS patienter visade att patienter med spinal sjukdomsdebut (det vill säga första symtom i armar eller ben) skattade sin egen hälsostatus lägre. Slutsatsen av studien var att upplevd hälsostatus före diagnos till största del relaterade till funktionen av övre och nedre extremiteternas funktion.
Från Tyskland presenterade Dorotheé Lulé en studie som i kontrast till den portugisiska där patienterna befann sig i ett så kallat ”locked-in” tillstånd att även om de förlorat så gott som all motorisk funktion var det ovanligt med klinisk depression. De patienter som ingick i studien tycktes ha en god livskvalitet och fysisk funktionsförmåga var inte relaterat till välmående och inställningen till att avsluta livsförlängande åtgärder rapporterades endast av ett fåtal, likaså önskan att nyttja aktiv dödshjälp eller assisterat självmord. Den tyska studien visade dock på vikten av socialt stöd som en grundbult för patienternas livskvalitet.
Sammanfattningsvis så avslutades sessionen med att påtala att ALS patienter och deras anhöriga måste efter diagnos ta ställning till en rad svåra och komplexa beslut. Att uppmärksamma familjemedlemmar bortom den primära vårdgivarrollen behövs, strategier som stödjer de ALS patienter som är kognitivt påverkade behöver utvecklas. För att återknyta till den första föreläsningen där kommunikation med empatisk, tydlig vägledning visar vägen för vikten av att involvera de närstående till patienter där kognitionen sviktar och de närstående måste ta de svåra komplexa besluten utifrån antingen vad de tror patienten önskar/vill oavsett kognitiv förlust.
Kliniska läkemedelsprövningar var ett tema där flera experimentella läkemedelsstudier presenterades. Ett studieläkemedel var Tirasemtiv som ur teoretisk synpunkt ska ha en viss effekt på andningen (genom att förstärka nervimpulserna från fungerande motornervceller). Många patienter fick dock oacceptabla biverkningar av Tirasemtiv och valde att lämna studien. Det var bara ett fåtal som genomförde hela studien och det var därför inte möjligt att avgöra om Tirasemtiv faktisk hade någon effekt. Ett annat läkemedel Rasagiline utvärderades i en stor tysk studie. Tyvärr sågs ingen tydlig effekt men eventuellt kommer de tyska forskarna att göra en uppföljande studie på en grupp patienter med en särskild typ av ALS. Ibudilast presenterades som säkert och med få biverkningar men tyvärr var effekten ytterst blygsam och ytterligare studier kommer mest troligt inte att utföras. Levosemindan är ett finskt läkemedel som i en mindre studie visat lovande resultat på andningsfunktionen och med låg biverkningsfrekvens. En ny större fas-3 studie planeras för 2018.
Masitinib är ett franskt läkemedel som tidigare har utvärderats mot bland annat MS och vissa tumörsjukdomar. En stor fas-3 studie har nu utförts på patienter främst i södra Europa och Sydamerika. Masitinib antas verka genom att blockera förflyttningar av s.k. microglia, makrofager och mastceller och tros på detta sätt kunna skydda nervsystemet mot skador. I Masitinib-studien delades patienterna in i två grupper baserade på ALSFRS-R och progressionshastighet. Normal progredierande (NP), där ALSFRS-R poängen minskade med mindre än 1.1 poäng per månad och snabbprogredierande där patientens funktionsnivå minskade med minst 1.1 poäng eller mer per månad. Studien varade i 48 veckor och Masitinib utvärderades som säkert och gruppen med patienter som hade ”normal” ALS klarade sig bättre under längre tid än patienter som hade en ”snabb” ALS sjukdom. Intressant är att Masitinibs effekt förstärks av samtidig behandling med Rilutek. Tyvärr hade Masitinib i denna studie begränsad effekt i gruppen av patienter som från början hade en sjukdom med ett snabbt förlopp. Bolaget som äger patentet på Masitinib planerar nu att göra en uppföljande stor fas-3 studie. Om och när en sådan ny studie blir av är för närvarande oklart.
Edaravone/Radicava togs också upp och visade sig vara ett ämne för intensiv diskussion. Föreläsningen handlade mer om studiedesign än om effekter av Edaravone, vilket hade varit önskvärt. Det är kanske också den ovanliga studiedesignen som lett företaget till ett snabbt godkännande hos amerikanska läkemedelsverket FDA. Hur det ter sig etiskt och moraliskt gentemot en patientgrupp som verkligen efterfrågar effektiv behandling är ytterst tveksamt. Dessa tveksamheter uttryckte såväl patienter som kliniker och forskare i auditoriet under den efterföljande diskussionen med representanter från japanska bolaget Mitsubishi Tanabe Pharma. Med den kunskap som finns från studierna utförda i Japan är Edaravone ett läkemedel med tveksam effekt på majoriteten av ALS patienterna (möjligen att vissa subgrupper kan ha en effekt) och extremt kostsamt samt krävande för såväl sjukvården som patienterna.
Det ska noteras att professor Benjamin Brooks, North Carolina, i en annan föreläsning kort nämnde Edaravone studier från Japan och på en bild visade nya japanska data. Efter tolv månaders behandling med Edaravone sågs enligt professor Brooks ingen skillnad jämfört med placebogruppen. Även om Edaravone godkändes av amerikanska läkemedelsverket i maj 2017 är det mindre än 10 % av patienter i USA som önskar behandling med Edaravone.
Det är uppenbart att Edaravone har blivit ett kontroversiellt läkemedel.
Det är bra att det pågår studier som förbättrar och förlänger livet på dem som drabbas av sjukdomen, då det enda vi idag kan göra är symtomlindrande men om man får sia om det som komma skall så verkar genetiska läkemedel vara dit vägen bär.
Antisenseoligonukleotidläkemedel (ASO) är en ny grupp av experimentella läkemedel. ASO verkar genom att förstärka eller bromsa uttrycket av ett befintligt ärftligt anlag. En förutsättning för utveckling av ASO är därför en fullständig molekylärbiologisk och genetisk kunskap om ett sjukdomsanlag. Nyligen har ASO visat sig framgångsrik i behandlingen av SMA (spinal muskelatrofi) typ 1 och Huntingtons sjukdom vilka båda orsakas av genetiska mutationer. På mötet i Boston presenterades studier på SMA1 med nya ASO läkemedlet Spinraza (nusinersen). För att kunna nå in till motornervcellerna måste Spinraza ges som en injektion in i ryggmärgsvätskan och filmerna av spinraza behandlade SMA1-barn vi fick ta del av på konferensen var häpnadsväckande.
Antisenseoligonukleotider (ASO) är syntetiska kemiskt modifierade nukleinsyror som är designade för att binda till RNA och genom att basparsmässigt modulera och binda till RNA målet. Variationerna av mekanismer som ASO kan modulera RNA är många, det handlar om hur man konstruerat ASO (vilka nukleinsyror och vilket mål ASO ska ha). ASO kan exempelvis påverka splicing eller polyadenylering såväl för proteinkodande som icke-proteinkodande RNA. Möjligheterna för ASO är under utveckling och forskningen går i rasande fart och vi ser med spänning fram emot de framsteg som vi är övertygade kommer att komma. För ALS patienter har SOD1 ASO tagits fram och den första stora studien pågår. Ytterligare en ASO studie, denna gång riktad mot sjukdomsanlaget med beteckningen C9orf72 håller på att planeras. Åtminstone till en början är det enbart patienter som är bärare av ett SOD1 eller C9orf72 sjukdomsanlag som kan medverka i dessa experimentella genterapistudier. I framtiden kommer utvecklingen av genetiska läkemedel förhoppningsvis leda oss till en lösning och effektiv behandling av alla typer av ALS och motorneuronsjukdomar generellt.
Flera forskargrupper jobbar på att ta fram små enkla molekyler som kan bindas direkt till SOD1 proteinet och hämma felveckningsprocessen. Det första av dessa enkla molekyler heter CuATSM och utvärderas i en pågående fas-1 studie på 19 patienter i Sydney i Australien. På mötet presenterades att CuATSM i använda doser medför få biverkningar. De australiensiska forskarna ämnar gå vidare med en större studie för att utvärdera om CuATSM har en bromsande effekt mot sjukdomen. Det ska noteras att – som en direkt reflektion av Karin Forsbergs arbete från 2010 om att felveckad SOD1 finns i ryggmärgsceller hos alla studerade ALS patienter – patienter med olika typer ALS sjukdom (inklusive patienter utan mutation i SOD1 genen) inkluderades i den första CuATSM studien i Sydney.
ALS forskargruppen i Vancouver Kanada presenterades ett annat förslag att attackera felveckad SOD1: varför inte helt enkelt vaccinera mot felveckad SOD1 protein? Utveckla ett vaccin specifikt för de delar av SOD1 klumparna som förstör nervcellerna vid ALS. Vaccinera alla patienter med symtom på ALS och kanske även deras anhöriga för att skydda framtida generationer? I teorien ”peanuts” men i praxis sannolikt mer komplicerat då vi behöver identifiera alla typer av SOD1 klumpar som finns vid alla typer ALS för att ett vaccin ska vara effektivt. SOD1 proteinet är utvecklingsmässigt ett mycket gammalt protein som i nästan identisk form finns hos nästan alla levande organismer. Att något är bevarat i hela naturen talar för att det är särskilt viktigt. Det kommer att bli en stor utmaning att ta fram ett anti-SOD1 vaccin.
I sessionen som handlade om andningbedömning och andningshjälp presenterade
Dr. Susana Pinto från Portugal data från en studie där SVC (långsam vital kapacitet) och FVC (forcerad vital kapacitet) jämförts som mätinstrument av andningsfunktion i förhållande till att förutspå livslängd i ALS. Resultatet visade att både SVC och FVC har ett starkt samband med förväntad överlevnad i sjukdomen. Konklusion är att bägge mätmetoderna för andningsbedömning är likvärdiga att använda då det inte sågs någon skillnad vid jämförelse i denna studie.
En forskare från Sverige som föreläste var Karin Forsberg (från Umeå gruppen). Under temat ”Från patologi till terapi” presenterade hon upptäckten av klumpar (aggregat) av felveckat SOD1 protein inne i motornervceller i ryggmärgen hos obducerade ALS patienter. Dessa aggregat fanns oberoende om deras sjukdom förorsakades av ärftliga DNA förändringar i SOD1 genen eller av andra ALS sjukdomsanlag (t ex C9orf72).
Genom att jämföra mikroskopiska detaljer mellan patienterna har Karin Forsberg och hennes kollegor hittat många väsentliga likheter. Dessa resultat ger stöd för att felveckning av SOD1 protein inne i nervceller är en avgörande process i sjukdomsutvecklingen vid många typer av ALS sjukdom (det är för närvarande inte möjligt att säga om felveckat SOD1 finns hos alla patienter med ALS då Umeå gruppen inte har haft tillgång till obduktioner på patienter med alla typer av ALS).
I samma session föreläste doktorand Bastien Paré från forskargruppen i Quebec om samma ämne, felveckat SOD1 och ALS. ALS kliniken i Quebec har haft en ALS patient med Down’s syndrom. Patienter med Down’s syndrom har 3 kromosom 21 och tre SOD1 gener (inte två som är normalfallet). I patientens ryggmärgsceller hittade kanadensiska forskare en 50 procent ökad halt av SOD1 och stora mängder felveckat SOD1 protein. Protein som var felveckat med exakt samma form som Karin Forsberg hade visat hos patienter med olika typer av ärftlig ALS. Denna studie visar hur ny, viktig kunskap kan uppnås vid studier av prov från en enda patient.
I sessionen om epidemiologiska studier presenterade A. Chio en studie där frågeställningen var om ALS orsakas av en flerstegsprocess som leder till genetiska mutationer. Hypotesen var att beroende av mutationens storlek så skulle kanske sjukdomen bryta ut på grund av att steg i denna flerstegsprocess hoppas över? För att testa sin hypotes jämförde man patienter med känd sjukdomsrelaterad mutation (C9orf72, SOD1 m.fl.) mot dem som inte hade någon känd genetisk mutation. Slutsatsen blev att de som hade känd mutation krävdes färre steg av denna flerstegsprocess för att ge sjukdom jämfört med dem som inte hade mutationer. Dessa data stödjer teorin att flerstegsprocessen ligger bakom alla varianter av ALS och resultatet stödjer behovet av fortsatt forskning för att förstå processen för utvecklingen av ALS sjukdom hos alla olika individer.
Sedan tidigare finns kännedom om att rökning och ALS inte är en bra kombination och ytterligare belägg för detta presenterades av S. Peters från universitetet i Utrecht. En tydligt ökad risk för ALS relaterat till antalet år man har rökt och en minskad risk för ALS parallellt till antal år sedan rökstopp. Dynamiken kring varför rökning påverkan risken för att insjukna kan möjligen leda till förståelse för sjukdomsmekanismerna kring ALS.
Gör rökning att de flerstegsprocesser som tidigare nämnts hoppas över i större takt och vilka mekanismer påverkar i så fall rökningen?
En annan intressant föreläsning, som är relevant i vårt avlånga land, var närhet/avstånd till multidisciplinära ALS kliniker för patienter i USA. K. Horton presenterade hur uppfinningsrikedom inom sjukvården ökade med avståndet och hur nyttjandet av nya teknologiska lösningar som telemedicin, smarta klockor, FaceTime etc. gjorde att kvalitén på patientens vård inte var likställd med närhet till multidisciplinära enheter. Avståndet gav förbättrad kunskap för de allmänläkare och den personal som fanns tillgängliga för patienten ute i distriktet. Något vi i Sverige behöver följa med i utvecklingen av. Dels för att minska resekostnader och restider, dels för ökade möjligheter till god omvårdnad vilket också leder till en eventuell ökad livskvalitet för patienterna. Det fanns även en poster, ALS-AT-HOME, som presenterade en studie som testat att på distans monitorera lungfunktion och muskelstyrka via olika appar. Studien genomfördes med 200 ALS patienter och en kontrollgrupp. Resultatet visade att mätningarna på distans var både tillförlitliga och effektiva. Kan detta vara framtidens alternativa återbesök till mottagningar på sjukhus och
utveckla telemedicin/teknologiska lösningar där behovet finns?
Under temat Kognitiva förändringar presenterades data av C Lomen-Hoerth från USA som visar att uppskattningsvis cirka 50 procent av alla ALS patienter har någon grad av kognitiv påverkan eller beteendeförändring och att cirka 15 % av patienter med FTD (frontotemporal demens) är associerad med motorneuronsjukdom. Bördan för närstående eller vårdgivare ökar ju allvarligare påverkan på kognition eller beteende och svårighetsgrad av ALS-FTD som den drabbade har. Kognitiv påverkan ger exempelvis lägre nivå av säkerhetsmedvetande, personen gör missbedömningar och ramlar oftare. Det presenterades också att språket var det som var mest känsligt för att detektera kognitiva förändringar hos patienter. Att vi forskar på läkemedel som gör att personen lever längre behöver kompletteras med strategier för hur kognition och beteende kan behandlas. Situationen för närstående eller vårdgivare behöver belysas och handlingsplan för att omhänderta dessa aspekter av sjukdomen behöver förbättras.
Vid pennan,
Erica Stenberg
Ann-Cristin Häggström
Forskningssjuksköterskor Umeå universitetet och Norrlands universitetssjukhus
För frågor eller kommentarer vänligen kontakta oss på:
Karin Forberg
ALSforskning@umu.se
För fullständigt program från kongressen: MND Association Programme
Comparison between slow and forced vital capacities on survival prediction in ALS –
Susana Pinto
Distinct neuronal inclusions containing misfolded SOD1 in patients with mutations in C9ORF72 and other ALS-and FTD-associated genes – Karin Forsberg
Nordiska deltagare på årets ALS konferens i Boston var Gert Staff, Hans Rosén, Ingela Nygren, Åsa Cidh, Anne Zachau, Caroline Ingre, Karolina Palmbäck, Karin Forsberg, Susana Pinto, Thomas Brännström, Stefan Marklund, Peter Andersen, Erica Stenberg, Ann-Cristin Häggström (alla från Sverige), Gretár Gudmundsson (Island), Ole-Bjørn Tysnes (Norge), Kirsten Svenstrup Danmark).
FAKTA RUTA
Sedan mer än 25 år arrangeras en årlig international forskarkonferens om alla aspekter kring ALS. Huvudarrangör är den brittiska patientföreningen The MotorNeuronDiseaseAssociation MNDA som i samarbete med en nationell patientförening arrangerar mötet. Första mötet var i Storbritannien och sedan dess har mötet roterat mellan olika länder. Det är populärt att arrangera mötet och bara vid ett tillfälle har det varit i Norden (2000 var mötet i Århus arrangerat av danska patientföreningen Muskelsvindfonden och MNDA). Mötet pågår under 3 dagar i början av december månad. I samband med konferensen arrangeras även en rad mindre möten och den internationella ALS patientföreningen (The International ALS/MND Alliance) har också sitt årsmöte – öppet enbart för patienter och anhöriga – två dagar innan forskarkonferensen.
Forskarkonferensen är unik på det sätt att den arrangeras av patientföreningar men är till för patienter, anhöriga, media, läkemedelsindustrin, sjukvårdspersonal och forskare inom alla aspekter kring ALS.
2018 konferensen kommer att hållas i Glasgow i Skottland 7-9 december 2018. Läs mer på www.mndassociation.org/symposium. Hoppas vi ser er där!