(12.01.2018) Vi I Stiftelsen ALS Norsk Støttegruppe har mottat følgende spennende pressemelding.
PRESS RELEASE FROM THE ALS RESEARCH GROUPS AT THE UNIVERSITIES IN ULM, UMEÅ, LISBON, ST. GALLEN
Title: Hot-spot KIF5A mutations cause familial ALS
Place of publication: Brain, DOI: 10.1093/brain/awx370
Embargo until: January 12, 8:00 UTC
Mutations in the KIF5A (kinesin-5A) gene can cause familial amyotrophic lateral sclerosis (ALS), according to a study accepted for publication in the prestigious scientific journal BRAIN.
ALS, also known as Lou Gehrig’s disease or motor neuron disease, is a complex and currently untreatable neurodegenerative disorder that affects motor neurons and causes patients to lose muscle control throughout the body. ALS leads to paralysis and death often within three to five years after disease onset. Recent advances in DNA sequencing technology have allowed scientists to identify dozens of mutations in different genes that predispose to an individual developing ALS. So far mutations these genes can explain the origin of the disease in less than a quarter of all ALS patients.
Prof. Jochen Weishaupt, Prof. Andersen and their teams in the University Departments of Neurology in Ulm (Germany; Head of Department: Prof. Ludolph) and Umeå (Sweden) sequenced the exomes (protein coding parts of genomic DNA) of 426 patients with ALS who have relatives also affected by ALS. They identified three so-called splice-site mutations residing in the C-terminal domain of the gene KIF5A resulting in a loss-of-function that were linked with the disease across generations and observed that disruption of just one copy of the gene was sufficient to cause ALS (all humans carries two KIF5A genes, one on each chromosome 12). Further, the authors of the study found an enrichment of the single nucleotide polymorphism (SNP) rs113247976, also located in the C-terminal domain of the KIF5A protein, in familial ALS patients. 6% of the familial ALS patients carried this polymorphism and 50% of them exhibited at least one mutation in another known ALS gene suggesting interplay of several genes that together cause the fatal disease. Of all genetics variants identified in ALS patients around the world since 1993, rs113247976 represents the most frequent known genetic factor contributing to ALS pathogenesis.
KIF5A is the gene for a protein involved in axonal transport of proteins and cell organelles. Heterozygous missense mutations in the N-terminal motor or coiled-coil domains of the KIF5A gene have earlier been shown to cause monogenic spastic paraplegia (HSP10) and Charcot-Marie-Tooth disease type 2 (CMT2) polyneuropathy. Moreover, heterozygous de novo frame-shift mutations in the C-terminal domain of KIF5A are associated with the NEIMY (neonatal intractable myoclonus), a severe neurodevelopmental syndrome. Thus, including this most recent discovery, four different neurological diseases can now be (partially) explained by different kind of DNA-defects in different parts of the same gene.
Conclusively, this study adds KIF5A to a growing list of genes that cause ALS and extends the phenotypic spectrum of mutations in this gene. Our results underline the significance of intracellular transport processes in ALS pathogenesis, and point to potential novel therapeutic targets. The high prevalence of the SNV KIF5A rs113247976 in familial ALS patients suggests an oligogenic basis of ALS, and may turn out to be a starting point for exploration of the causes for seemingly sporadic ALS cases.
CONTACT:
Jochen H. Weishaupt (corresponding author)
Ulm University, Ulm, Germany
Tel: +49 – (0)731 – 500 63073
E-mail: jochen.weishaupt@uni-ulm.de
Peter M. Andersen
Ulm University, Ulm, Germany; Umea University, Umeå, Sweden
E-mail: peter.andersen@umu.se
Albert C. Ludolph
Ulm University, Ulm, Germany
Email: sekretariat.neurologie@rku.de
Please link to the scientific paper in online versions of your report (the URL will go live after the embargo ends): https://academic.oup.com/brain/article-lookup/doi/10.1093/brain/awx370
( 12.01.2018) Vi i stiftelsen ALS norsk støttegruppe har fått denne spennende pressemelding :
PRESSEMELDING FRA ALS FORSKNINGSGRUPPER PÅ UNIVERSITETENE I ULM, UMEÅ, LISBON, ST. GALLEN
Tittel: Hot-spot KIF5A mutasjoner forårsaker familiær ALS
Mutasjoner i KIF5A-genet (kinesin-5A) kan forårsake familiær amyotrofisk lateralsklerose (ALS), ifølge en studie som ble godkjent for offentliggjøring i det prestisjetunge vitenskapelige tidsskriftet BRAIN.
ALS, også kjent som Lou Gehrigs sykdom eller motornervesykdom, er en kompleks og for tiden ubehandlet nevrodegenerativ lidelse som påvirker motorneuroner og forårsaker at pasienter mister muskelkontroll gjennom hele kroppen. ALS fører til lammelse og død ofte innen tre til fem år etter sykdomsutbrudd. Nylige fremskritt i DNA-sekvenseringsteknologi har gjort det mulig for forskere å identifisere dusinvis av mutasjoner i forskjellige gener som predisponerer for et individ som utvikler ALS. Så langt mutasjoner kan disse generene forklare sykdommens opprinnelse hos mindre enn en fjerdedel av alle pasienter med ALS.
Prof. Jochen Weishaupt, prof. Andersen og deres lag i Universitetsdepartementene for Neurologi i Ulm (Tyskland, Instituttleder: Prof. Ludolph) og Umeå (Sverige) sekvenserte eksomene (proteinkodende deler av genomisk DNA) av 426 pasienter med ALS som har slektninger også rammet av ALS. De identifiserte tre såkalte splice-site mutasjoner bosatt i det C-terminale domenet til genet KIF5A, noe som resulterte i en tap av funksjon som var knyttet til sykdommen over generasjoner og observerte at forstyrrelse av bare en kopi av genet var tilstrekkelig å forårsake ALS (alle mennesker bærer to KIF5A gener, en på hver kromosom 12). Videre fant forfatterne av studien en anrikning av den enkelt nukleotidpolymorfisme (SNP) rs113247976, også lokalisert i det C-terminale domenet til KIF5A-proteinet, hos familiære ALS-pasienter. 6% av de familiære ALS-pasientene hadde denne polymorfismen, og 50% av dem viste minst en mutasjon i et annet kjent ALS-gen som antyder samspill mellom flere gener som sammen forårsaker dødelig sykdom. Av alle genetikkvarianter som er identifisert i ALS-pasienter rundt om i verden siden 1993, representerer rs113247976 den hyppigst kjente genetiske faktoren som bidrar til ALS-patogenesen.
KIF5A er genet for et protein involvert i aksonal transport av proteiner og celleorganeller. Heterozygote missensmutasjoner i den N-terminale motoren eller coiled-coil-domenene i KIF5A-genet har tidligere vært vist å forårsake monogent spastisk paraplegi (HSP10) og Charcot-Marie-Tooth disease type 2 (CMT2) polyneuropati. Dessuten er heterozygote de novo rammeskiftmutasjoner i det C-terminale domenet til KIF5A assosiert med NEIMY (neonatal intractable myoclonus), et alvorlig nevrodevelopmental syndrom. Således, inkludert denne siste funnet, kan fire ulike nevrologiske sykdommer nå (delvis) forklares av forskjellige typer DNA-defekter i forskjellige deler av det samme genet.
Konklusjonen legger denne studien KIF5A til en voksende liste over gener som forårsaker ALS og utvider.
CONTACT:
Jochen H. Weishaupt (corresponding author)
Ulm University, Ulm, Germany
Tel: +49 – (0)731 – 500 63073
E-mail: jochen.weishaupt@uni-ulm.de
Peter M. Andersen
Ulm University, Ulm, Germany; Umea University, Umeå, Sweden
E-mail: peter.andersen@umu.se
Albert C. Ludolph
Ulm University, Ulm, Germany
Email: sekretariat.neurologie@rku.de
Please link to the scientific paper in online versions of your report (the URL will go live after the embargo ends): https://academic.oup.com/brain/article-lookup/doi/10.1093/brain/awx370
Nyheten finner også HER
Umeå pressemeldingen finner du HER
Pressemeldingen og mer info. HER